I.A.L.C.A. (ONLUS)
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L'Amaurosi Congenita di Leber (ACL) è la più precoce e la più severa forma di distrofia retinica ereditaria (Perrault, 1999). È responsabile del 10-18% dei casi di cecità congenita (Alstrom, 1957; Casteels, 1996) e la sua incidenza è di 2-3 per 100.000 bambini nati (Heckenlively, 1988; Schuil, 1998). È una malattia genetica rara, descritta per la prima volta nel 1869 da Theodor von Leber, un oftalmologo tedesco, nella maggior parte dei casi a trasmissione autosomica recessiva (Alstrom, 1957; Harris, 2001). L'ACL è caratterizzata da cecità o severa ipovisione già presente alla nascita o ad esordio nei primi 6 mesi di vita, da reazioni pupillari torpide, da movimenti oculari erratici/nistagmo, da segni oculo-digitali, come ad esempio pressione e sfregamento dei bulbi oculari (De Laey, 1991). L'elettroretinogramma è estinto o marcatamente ipovoltato sia nella componente fotopica che in quella scotopica (Franceschetti e Dieterle, 1954); i potenziali evocati visivi sono estinti o alterati; il fundus oculi è variabile. Altri segni oculari possono essere presenti, tra cui cataratta, cheratocono, cheratoglobo e più frequentemente enoftalmo.
L'ACL è una malattia eterogenea sia da un punto di vista clinico che genetico (Fazzi, 2003; Fazzi, 2005) e probabilmente non rappresenta una singola entità di malattia. In associazione ai segni e sintomi oculari sopra riportati, sono infatti state descritte altre anomalie sia neurologiche (ipotonia muscolare, ritardo di sviluppo e mentale, atassia ed altri segni cerebellari), sia neuroradiologiche (più frequentemente cerebellari) che sistemiche (in particolare renali, epatiche e scheletriche). Tra le implicazioni sistemiche, quella che richiede il più attento monitoraggio clinico è la nefronoftisi, condizione solitamente ad esordio tardivo che in genere conduce ad insufficienza renale in adolescenza.
Il quadro oculare della ACL può inoltre far parte di patologie metabolico-degenerative del sistema nervoso centrale, quali malattie perossisomiali, ceroidolipofuscinosi neuronale, A-betalipoproteinemia, malattie mitocondriali (Fazzi, 2003) o di raggruppamenti sindromici, quali ad esempio la sindrome di Joubert ed i disordini ad essa correlati, la sindrome di Bardet-Biedel e la sindrome di Usher.
Lo sviluppo psicomotorio dei bambini affetti da ACL è peculiare e richiede specifici strumenti di valutazione. Frequenti sono i comportamenti motori stereotipati (ad es. sfarfallamento delle mani o dondolamento del tronco); patognomonici, anche se non specifici, sono considerati i fenomeni oculo-digitali distinti in tre diversi comportamenti: pressione del bulbo oculare con il dorso della mano ("eye-pressing") o con il dito indice ("eye-poking") e strofinamento del bulbo oculare ("eye-rubbing").
L'ACL è una malattia estremamente eterogenea anche da un punto di vista genetico. I geni implicati nella ACL sono coinvolti nello sviluppo, nel funzionamento e nella protezione della retina. Ad oggi, sono stati mappati diversi geni: - retGC1 o GUCY2D sul cromosoma 17 (17p13) (Camuzat, 1995; Perrault, 1996); - RPE65 sul cromosoma 1 (1p31) (Gu 1997; Marlhens, 1997); - CRX sul cromosoma 19 (19q13.3) (Freund, 1998); - AIPL1 sul cromosoma 17 (17p13.1) (Sohocki, 2000); - RPGRIP1 sul cromosoma 14 (14q11) (Dryja, 2001; den Hollander, 2001); - CRB1 sul cromosoma 1 (1q31-32.1) (Lotery, 2001); - TULP1 sul cromosoma 6 (6p21.3) (Lewis, 1999); - RDH12 sul cromosoma 14 (14q24) (Thompson, 2005); IMPDH1 sul cromosoma 7 (Bowne, 2006); - CEP290 sul cromosoma 12 (12q21-q22) (den Hollander, 2006) ed altri sono allo studio. In Letteratura sono riportati alcuni studi di correlazione genotipo-fenotipo, ma i dati non sono di univoca interpretazione anche perché le mutazioni genetiche finora individuate spiegano solo una ridotta percentuale di casi clinici.
Fino ad oggi sono state prese in considerazione diverse linee di intervento comprendenti: il trapianto di retina e di cellule staminali, terapie farmacologiche, nessuna delle quali al momento rivelatasi efficace.
Nel 2001 Acland et al. dimostrarono, per la prima volta, la possibilità di ristabilire la visione mediante la terapia genica in un modello animale di grossa taglia (un cane) di retinopatia umana.
Il metodo di questi studiosi era basato sull'uso di virus ricombinanti che trasportavano il gene RPE65, wild-type (rAAV), in un cane affetto da una grave e precoce compromissione della vista analoga a quello riscontrata nei soggetti affetti da ACL. La pioniera applicazione di tale terapia genica in alcuni pazienti affetti da ACL secondaria a mutazione nel gene RPE65 ha dato risultati incoraggianti, migliorando in parte alcune funzioni visive (Maguire, 2008), ma altri studi sono indispensabili per meglio definire gli effetti e le eventuali possibili reazioni avverse a lungo termine.
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